Методическое пособие Авторы: Л. С. Страчунский профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии icon

Методическое пособие Авторы: Л. С. Страчунский профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии




НазваМетодическое пособие Авторы: Л. С. Страчунский профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии
Сторінка1/10
Л.С. СТРАЧУНСКИЙ
Дата конвертації25.04.2013
Розмір0.78 Mb.
ТипМетодическое пособие
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   10

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА


методическое пособие


Авторы:

Л.С. СТРАЧУНСКИЙ
профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии.

С.Н. КОЗЛОВ
доцент кафедры клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии.

Рецензенты:

В.Г. КУКЕС
профессор, член-корреспондент РАМН, заведующий кафедрой клинической фармакологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

В.И. ПЕТРОВ
профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии Волгоградской государственной медицинской академии.

Содержание


  • Предисловие

  • Введение

  • Фармакодинамика

    • Механизм действия

    • Основные эффекты

  • Фармакокинетика

  • Показания к применению

  • Противопоказания

  • Предупреждения

  • Нежелательные реакции

  • Меры контроля при длительном применении

  • Правила назначения и дозирования

  • Лекарственные взаимодействия

  • Безрецептурное применение НПВС

  • Характеристика отдельных препаратов

    НПВС с выраженной противовоспалительной активностью

    • Ацетилсалициловая кислота (аспирин)

    • Лизинмоноацетилсалицилат

    • Дифлунизал

    • Фенилбутазон

    • Клофезон

    • Индометацин

    • Сулиндак

    • Этодолак

    • Диклофенак-натрий

    • Диклофенак-калий

    • Пироксикам

    • Теноксикам

    • Лорноксикам

    • Мелоксикам

    • Набуметон

    • Ибупрофен

    • Напроксен

    • Напроксен-натрий

    • Флурбипрофен

    • Кетопрофен

    • Тиапрофеновая кислота

    • Фенопрофен

    • Целекоксиб


НПВС со слабой противовоспалительной активностью

    • Мефенамовая кислота

    • Этофенамат

    • Метамизол (дипирон)

    • Аминофеназон

    • Пропифеназон

    • Фенацетин

    • Парацетамол (ацетаминофен)

    • Кеторолак


Комбинированные препараты

    • Саридон

    • Томапирин

    • Томапирин С

    • Цитрамон П

    • Алка-Зельтцер

    • Форталгин Ц

    • Пливалгин

    • Реопирин

    • Баралгин

    • Артротек




  • Список литературы





ПРЕДИСЛОВИЕ


Настоящее руководство является первым в серии "Клиническая фармакология – врачу", намеченной к выпуску сотрудниками кафедры клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии. Первоначально оно планировалось в более сокращенном варианте как учебное пособие для студентов. Но по мере подготовки его к печати была накоплена обширная информация, выходящая за рамки академической программы и, в то же время, имеющая существенный практический интерес.

Нестероидные противовоспалительные препараты занимают одно из первых мест по частоте клинического использования. Это объясняется их действием против боли, воспаления и повышенной температуры тела, то есть симптомов, сопровождающих многие заболевания. За последние годы арсенал нестероидных противовоспалительных средств пополнился значительным числом новых лекарств, причем поиск ведется в направлении создания препаратов, сочетающих высокую эффективность с улучшенной переносимостью.

В руководстве представлена современная классификация нестероидных противовоспалительных препаратов. Рассматриваются новейшие, полученные в контролируемых клинических исследованиях сведения по их фармакодинамике, фармакокинстике и лекарственному взаимодействию, общие принципы клинического применения. Особое внимание уделено нежелательным реакциям, факторам их риска, методам профилактики и коррекции. Включены препараты, которые разрешены для клинического использования в России, а также препараты, прошедшие последнюю фазу клинических испытаний и "стоящие на пороге" регистрации. Подчеркиваются отличительные, имеющие практическое значение, особенности их действия, применения у взрослых и детей.

Руководство предназначено для практических врачей разных специальностей, фармакологов и студентов медицинских вузов.

Во второе издание включена новая информация, касающаяся особенностей клинического применения кеторолака, гастротоксичности аспирина, методов улучшения переносимости нестероидных противовоспалительных средств.

^ Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов




ВВЕДЕНИЕ


Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) представляют собой группу лекарственных средств, которые широко применяются в клинической практике, причем многие из них можно купить без рецепта. Более тридцати миллионов людей в мире ежедневно принимают НПВС, причем 40% этих пациентов имеют возраст старше 60 лет (1). Около 20% стационарных больных получают НПВС.

Большая "популярность" НПВС объясняется тем, что они обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые отмечаются при многих заболеваниях.

За последние 30 лет количество НПВС значительно возросло и в настоящее время данная группа насчитывает большое число препаратов, отличающихся по особенностям действия и применения.

НПВС классифицируются в зависимости от выраженности противовоспалительной активности и химической структуры (табл. 1). В первую группу включены препараты с выраженным противовоспалительным действием. НПВС второй группы, оказывающие слабый противовоспалительный эффект, часто обозначаются терминами "ненаркотические анальгетики" или "анальгетики-антипиретики".

С практической точки зрения важным является то, что препараты, относящиеся к одной и той же группе и даже близкие по химической структуре, несколько различаются как по силе эффекта, так и по частоте развития и характеру нежелательных реакций. Так, среди НПВС первой группы наиболее мощной противовоспалительной активностью обладают индометацин и диклофенак, а наименьшей – ибупрофен. Индометацин, являющийся производным индолуксусной кислоты, более гастротоксичен, чем этодолак, также относящийся к данной химической группе. Клиническая эффективность препарата может зависеть от вида и особенностей течения заболевания у конкретного больного, а также от его индивидуальной реакции.




Таблица 1. Классификация НПВС по активности и химической структуре

^ НПВС с выраженной противовоспалительной активностью

Кислоты

Салицилаты

Ацетилсалициловая кислота (аспирин)
Дифлунизал
Лизинмоноацетилсалицилат

Пиразолидины

Фенилбутазон

^ Производные индолуксусной кислоты

Индометацин
Сулиндак
Этодолак

^ Производные фенилуксусной кислоты

Диклофенак

Оксикамы

Пироксикам
Теноксикам
Лорноксикам
Мелоксикам

^ Производные пропионовой кислоты

Ибупруфен
Напроксен
Флурбипрофен
Кетопрофен
Тиапрофеновая кислота

^ Некислотные производные

Алканоны

Набуметон

^ Производные сульфонамида

Нимесулид
Целекоксиб
Рофекоксиб

НПВС со слабой противовоспалительной активностью

^ Производные антраниловой кислоты

Мефенамовая кислота
Этофенамат

Пиразолоны

Метамизол
Аминофеназон
Пропифеназон

^ Производные парааминофенола

Фенацетин
Парацетамол

Производные гетероарилуксусной кислоты

Кеторолак







ФАРМАКОДИНАМИКА




^

Механизм действия


Главным и общим элементом механизма действия НПВС является угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ-синтетазы) (рис. 1).






Рис. 1. Метаболизм арахидоновой кислоты

ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:

а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-I2);

6) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;

в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом – ПГ-Е2).

В последние годы было установлено, что существуют, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент – ЦОГ-1 (СОХ-1 – англ.) – контролирует выработку простагландинов, регулирующий целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент – ЦОГ-2 – участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ, классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы представлена в таблице 2. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака – 2,2, теноксикама – 15, пироксикама – 33, индометацина – 107.




Таблица 2. Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы
(^ Drugs Therapy Perspectives, 2000, с дополнениями)

^ Выраженная селективность в отношении ЦОГ-1

Аспирин
Индометацин
Кетопрофен
Пироксикам
Сулиндак

^ Умеренная селективность в отношении ЦОГ-1

Диклофенак
Ибупрофен
Напроксен и др.

^ Примерно равноценное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Лорноксикам

Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2

Этодолак
Мелоксикам
Нимесулид
Набуметон

^ Выраженная селективность в отношении ЦОГ-2

Целекоксиб
Рофекоксиб




Другие механизмы действия НПВС

Противовоспалительное действие может быть связано с торможением перекисного окисления липидов, стабилизацией мембран лизосом (оба этих механизма предупреждают повреждение клеточных структур), уменьшением образования АТФ (снижается энергообеспечение воспалительной реакции), торможением агрегации нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления), торможением продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом. Анальгезирующий эффект в определенной степени связан с нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге (метамизол).



^

Основные эффекты


Противовоспалительный эффект

НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты – индометацин, диклофенак, фенилбутазон – действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВС практически не влияют. По противовоспалительной активности все НПВС уступают глюкокортикоидам, которые, ингибируя фермент фосфолипазу А2, тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают образование как простагландинов, так и лейкотриенов, также являющихся важнейшими медиаторами воспаления (рис. 1).

^ Анальгезирующий эффект

В большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия препаратам группы морфина (наркотическим анальгетикам). В то же время, в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность диклофенака, кеторолака, кетопрофена, метамизола при коликах и послеоперационных болях. Эффективность НПВС при почечной колике, возникающей у больных мочекаменной болезнью, во многом связана с торможением продукции ПГ-E2 в почках, снижением почечного кровотока и образования мочи. Это ведет к уменьшению давления в почечных лоханках и мочеточниках выше места обструкции и обеспечивает длительный анельгезирующий эффект. Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием.

^ Жаропонижающий эффект

НПВС действуют только при лихорадке. На нормальную температуру тела не влияют, чем отличаются от "гипотермических" средств (хлорпромазин и другие).

^ Антиагрегационный эффект

В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает аспирин, который необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней). Антиагрегационный эффект других НПВС слабее и является обратимым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.

^ Иммуносупрессивный эффект

Выражен умеренно, проявляется при длительном применении и имеет "вторичный" характер: снижая проницаемость капилляров, НПВС затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом.



ФАРМАКОКИНЕТИКА


Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие лекарственные средства (см. главу "Лекарственные взаимодействия"), а у новорожденных – билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. Наиболее опасны в этом отношении салицилаты и фенилбутазон. Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. Метаболизируются НПВС в печени, выделяются через почки.



^

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ


1. Ревматические заболевания

Ревматизм (ревматическая лихорадка), ревматоидный артрит, подагрический и псориатический артриты, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), синдром Рейтера.

Следует учитывать, что при ревматоидном артрите НПВС оказывают только симптоматический эффект, не влияя на течение заболевания. Они не способны приостановить прогрессирование процесса, вызвать ремиссию и предупредить развитие деформации суставов. В то же время, облегчение, которое НПВС приносят больным ревматоидным артритом, настолько существенно, что ни один из них не может обойтись без этих препаратов. При больших коллагенозах (системная красная волчанка, склеродермия и другие) НПВС часто малоэффективны.

^ 2. Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата

Остеоартроз, миозит, тендовагинит, травма (бытовая, спортивная). Нередко при этих состояниях эффективно применение местных лекарственных форм НПВС (мази, кремы, гели).

^ 3. Неврологические заболевания. Невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго.

4. Почечная, печеночная колика.

5. Болевой синдром различной этиологии, в том числе, головная и зубная боль, послеоперационные боли.

6. Лихорадка (как правило, при температуре тела выше 38,5°С).

7. Профилактика артериальных тромбозов.

8. Дисменорея.

НПВС применяют при первичной дисменорее для купирования болевого синдрома, связанного с повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции ПГ-F2a. Помимо анальгезирующего действия НПВС уменьшают объем кровопотери.

Хороший клинический эффект отмечен при применении напроксена, и особенно его натриевой соли, диклофенака, ибупрофена, кетопрофена. НПВС назначают при первом появлении болей 3-дневным курсом или накануне месячных. Нежелательные реакции, учитывая кратковременный прием, отмечаются редко.



ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ


НПВС противопоказаны при эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения, выраженных нарушениях функции печени и почек, цитопениях, индивидуальной непереносимости, беременности. При необходимости, наиболее безопасными (но не перед родами!) являются небольшие дозы аспирина (3).

Индометацин и фенилбутазон не следует назначать амбулаторно лицам, профессии которых требуют повышенного внимания.



ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ


НПВС должны с осторожностью назначаться больным бронхиальной астмой, а также лицам, у которых ранее выявлялись нежелательные реакции при приеме любых других НПВС.

Для больных гипертензией или сердечной недостаточностью следует выбирать те НПВС, которые в наименьшей степени влияют на почечный кровоток.

У лиц пожилого возраста необходимо стремиться к назначению минимальных эффективных доз и коротких курсов НПВС.



^

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ

Желудочно-кишечный тракт


Основным негативным свойством всех НПВС является высокий риск развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. У 30-40% больных, получающих НПВС, отмечаются диспептические расстройства, у 10-20% – эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, у 2-5% – кровотечения и перфорации (4).

В настоящее время выделен специфический синдром – НПВС-гастродуоденопатия (5). Он лишь отчасти связан с локальным повреждающим влиянием НПВС (большинство из них – органические кислоты) на слизистую и в основном обусловлен ингибированием изофермента ЦОГ-1 в результате системного действия препаратов. Поэтому гастротоксичность может иметь место при любом пути введения НПВС.

^ Поражение слизистой желудка протекает в 3 стадии:
1) торможение синтеза простагландинов в слизистой;
2) уменьшение опосредованной простагландинами выработки защитной слизи и бикарбонатов;
3) появление эрозий и язв, которые могут осложняться кровотечением или перфорацией.

Повреждение чаще локализуется в желудке, преимущественно в антральном или препилорическом отделе. Клинические симптомы при НПВС-гастродуоденопатии почти у 60% больных, особенно пожилых, отсутствуют, поэтому диагноз во многих случаях устанавливают при фиброгастродуоденоскопии. В то же время, у многих пациентов, предъявляющих диспепсические жалобы, повреждения слизистой не выявляется. Отсутствие клинической симптоматики при НПВС-гастродуоденопатии связывают с анальгезирующим действием препаратов. Поэтому больные, в особенности пожилого возраста, у которых при длительном приеме НПВС не отмечается нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, рассматриваются как группа повышенного риска развития серьезных осложнений НПВС-гастродуоденопатии (кровотечение, тяжелая анемия) и требуют особо тщательного контроля, включающего эндоскопическое исследование (1).

^ Факторы риска гастротоксичности: женщины, возраст старше 60 лет, курение, злоупотребление алкоголем, семейный язвенный анамнез, сопутствующие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, сопутствующий прием глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВС, большие дозы или одновременный прием двух или более НПВС. Наибольшую гастротоксичность имеют аспирин, индометацин и пироксикам (1).
^

Методы улучшения переносимости НПВС.


I. Одновременное назначение препаратов, защищающих слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

По данным контролируемых клинических исследований, высокой эффективностью обладает синтетический аналог ПГ-Е2 – мизопростол, прием которого позволяет предупредить развитие язв как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке (табл. 3). Выпускаются комбинированные препараты, в состав которых входят НПВС и мизопростол (см. ниже).




Таблица 3. Защитный эффект различных препаратов в отношении НПВС-индуцированных язв желудочно-кишечного тракта (По ^ Champion G.D. и соавт., 1997 (1) с дополнениями)

Препарат

Локализация язвы

Желудок

Двенадцатиперстная кишка

Н2-блокаторы

0 *

+

Омепразол

+

+

Сукральфат

0



Мизопростол

+

+




+   профилактический эффект
0   отсутствие профилактического эффекта
  эффект не уточнен
*   по последним данным, фамотидин эффективен в высокой дозе

Ингибитор протонного насоса омепразол имеет примерно такую же эффективность, как и мизопростол, но лучше переносится, быстрее устраняет рефлюксы, болевой синдром и нарушения пищеварения.

Н2-блокаторы способны предотвратить образование дуоденальных язв, но, как правило, неэффективны в отношении язв желудка. Однако есть данные, что высокие дозы фамотидина (40 мг два раза в день) снижают частоту развития и желудочных и дуоденальных язв.






Рис. 2. Алгоритм профилактики и лечения НПВС-гастродуоденопатии.
           По Loeb D.S. и соавт., 1992 (5) с дополнениями.

Цитопротекторный препарат сукральфат не уменьшает риск развития язв желудка, его эффект в отношении язв двенадцатиперстной кишки до конца не определен.

^ II. Изменение тактики применения НПВС, которое предполагает (а) снижение дозы; (б) переход на парентеральное, ректальное или местное введение; (в) прием кишечно-растворимых лекарственных форм; (г) использование пролекарств (например, сулиндака). Однако, в силу того, что НПВС-гастродуоденопатия является не столько местной, сколько системной реакцией, эти подходы не решают проблему.

^ III. Применение селективных НПВС.

Как отмечалось выше, существует два изофермента циклооксигеназы, которые блокируются НПВС: ЦОГ-2, ответственный за продукцию простагландинов при воспалении, и ЦОГ-1, который контролирует выработку простагландинов, поддерживающих целостность слизистой желудочно-кишечного тракта, почечный кровоток и функцию тромбоцитов. Следовательно, селективные ингибиторы ЦОГ-2 должны вызывать меньше нежелательных реакций. Первыми такими препаратами являются мелоксикам и набуметон. Контролируемые исследования, проведенные у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом, показали, что они переносятся лучше, чем диклофенак, пироксикам, ибупрофен и напроксен, не уступая им по эффективности (6).

Развитие язвы желудка у больного требует отмены НПВС и применения противоязвенных препаратов. Продолжение приема НПВС, например, при ревматоидном артрите, возможно только на фоне параллельного назначения мизопростола и регулярном эндоскопическом контроле.

На рис. 2 приведен алгоритм профилактики и лечения НПВС-гастродуоденопатии.

Почки


Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных реакций НПВС. Выявлены два основных механизма отрицательного влияния НПВС на почки.

I. Путем блокады синтеза ПГ-Е2 и простациклина в почках НПВС вызывают сужение сосудов и ухудшение почечного кровотока. Это ведет к развитию ишемических изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объема диуреза. В результате могут происходить нарушения водно-электролитного обмена: задержка воды, отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления.

Наиболее выраженным влиянием на почечный кровоток обладают индометацин и фенилбутазон.

II. НПВС могут оказывать прямое воздействие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит (так называемая "анальгетическая нефропатия"). Наиболее опасным в этом отношении является фенацетин. Возможно серьезное поражение почек вплоть до развития тяжелой почечной недостаточности. Описано развитие острой почечной недостаточности при использовании НПВС как следствие острого аллергического интерстициалъного нефрита.

^ Факторы риска нефротоксичности: возраст старше 65 лет, цирроз печени, предшествующая почечная патология, снижение объема циркулирующей крови, длительный прием НПВС, сопутствующий прием диуретиков.

Гематотоксичность


Наиболее характерна для пиразолидинов и пиразолонов. Самые грозные осложнения при их применении – апластическая анемия и агранулоцитоз.

Коагулопатия


НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счет торможения образования протромбина в печени. В результате могут развиваться кровотечения, чаще из желудочно-кишечного тракта.

Гепатотоксичность


Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и других ферментов. В тяжелых случаях – желтуха, гепатит.
^

Реакции гиперчувствительности (аллергия)


Сыпи, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона, аллергический интерстициальный нефрит. Кожные проявления чаще отмечаются при использовании пиразолонов и пиразолидинов.

Бронхоспазм


Как правило, развивается у больных бронхиальной астмой и, чаще, при приеме аспирина. Его причинами могут быть аллергические механизмы, а также торможение синтеза ПГ-Е2, который является эндогенным бронходилататором.
^

Пролонгация беременности и замедление родов


Данный эффект связан с тем, что простагландины (ПГ-Е2 и ПГ-F2a) стимулируют миометрий.




^

МЕРЫ КОНТРОЛЯ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ

Желудочно-кишечный тракт


Больные должны быть предупреждены о симптомах поражения желудочно-кишечного тракта. Каждые 1-3 месяца следует проводить анализ кала на скрытую кровь (табл. 4). По-возможности, периодически проводить фиброгастродуоденоскопию.

Ректальные свечи с НПВС целесообразно использовать у больных, перенесших операции на верхних отделах желудочно-кишечного тракта, и у пациентов, одновременно получающих несколько лекарственных средств. Они не должны применяться при воспалении прямой кишки или ануса и после недавно перенесенных аноректальных кровотечений.




Таблица 4. Лабораторный контроль при длительном назначении НПВС

Вид исследования

Каждые 2-3 недели

Каждые 1-3 месяца

Клинический анализ крови

+

 

Клинический анализ мочи

+

 

Анализ кала на скрытую кровь

 

+

Клиренс креатинина

 

+

Функциональные пробы печени

 

+



Почки


Необходимо следить за появлением отеков, измерять артериальное давление, особенно у больных гипертензией. Один раз в 3 недели проводится клинический анализ мочи. Каждые 1-3 месяца необходимо определять уровень креатинина сыворотки и рассчитывать его клиренс.

Печень


При длительном назначении НПВС необходимо своевременно выявлять клинические признаки поражения печени. Каждые 1-3 месяца следует контролировать функцию печени, определять активность трансаминаз.

Кроветворение


Наряду с клиническим наблюдением следует один раз в 2-3 недели проводить клинический анализ крови. Особый контроль необходим при назначении производных пиразолона и пиразолидина (табл. 8).




^

ПРАВИЛА НАЗНАЧЕНИЯ И ДОЗИРОВАНИЯ

Индивидуализация выбора препарата


Для каждого больного следует подбирать наиболее эффективный препарат с наилучшей переносимостью. Причем, это может быть любое НПВС, но в качестве противовоспалительного необходимо назначать препарат из I группы. Чувствительность больных к НПВС даже одной химической группы может варьировать в широких пределах, поэтому неэффективность одного из препаратов еще не говорит о неэффективности группы в целом.

При использовании НПВС в ревматологии, особенно при замене одного препарата другим, необходимо учитывать, что развитие противовоспалительного эффекта отстает по времени от анальгезирующего. Последний отмечается в первые часы, в то время как противовоспалительный – через 10-14 дней регулярного приема, а при назначении напроксена или оксикамов еще позднее – на 2-4 неделе.

Дозировка


Любой новый для данного больного препарат необходимо назначать сначала в наименьшей дозе. При хорошей переносимости через 2-3 дня суточную дозу повышают. Терапевтические дозы НПВС находятся в широком диапазоне, причем в последние годы наметилась тенденция к увеличению разовых и суточных доз препаратов, характеризующихся наиболее хорошей переносимостью (напроксен, ибупрофен), при сохранении ограничений на максимальные дозы аспирина, индометацина, фенилбутазона, пироксикама. У некоторых больных лечебный эффект достигается только при использовании очень высоких доз НПВС.
^

Время приема


При длительном курсовом назначении (например, в ревматологии) НПВС принимают после еды. Но для получения быстрого анальгезирующего или жаропонижающего эффекта предпочтительнее назначать их за 30 минут до или через 2 часа после еды, запивая 1/2-1 стаканом воды. После приема в течение 15 минут желательно не ложиться в целях профилактики развития эзофагита.

Момент приема НПВС может определяться также временем максимальной выраженности симптомов заболевания (боль, скованность в суставах), то есть с учетом хронофармакологии препаратов. При этом можно отходить от общепринятых схем (2-3 раза в день) и назначать НПВС в любое время суток, что нередко позволяет достичь большего лечебного эффекта при меньшей суточной дозе.

При выраженной утренней скованности целесообразен как можно более ранний (сразу после пробуждения) прием быстро всасывающихся НПВС или назначение длительно действующих препаратов на ночь. Наибольшей быстротой всасывания в желудочнокишечном тракте и, следовательно, более быстрым наступлением эффекта обладают напроксен-натрий, диклофенак-калий, водорастворимый ("шипучий") аспирин, кетопрофен.

Монотерапия


Одновременное применение двух или более НПВС не целесообразно по следующим причинам:
– эффективность таких комбинаций объективно не доказана;
– в ряде подобных случаев отмечается снижение концентрации препаратов в крови (например, аспирин снижает концентрацию индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикама), что ведет к ослаблению эффекта;
– возрастает опасность развития нежелательных реакций. Исключением является возможность применения парацетамола в сочетании с каким-либо другим НПВС для усиления анальгезирующего эффекта.

У некоторых больных два НПВС могут назначаться в разное время суток, например, быстровсасывающийся – утром и днем, а длительнодействующий – вечером.




^

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ


Довольно часто больным, которые получают НПВС, назначают и другие лекарственные препараты. При этом обязательно следует учитывать возможность их взаимодействия друг с другом. Так, НПВС могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов и пероральных гипогликемических средств. В то же время, они ослабляют эффект антигипертензивных препаратов, повышают токсичность антибиотиков-аминогликозидов, дигоксина и некоторых других лекарственных средств, что имеет существенное клиническое значение и влечет за собой ряд практических рекомендаций (табл. 5). Следует, по-возможности, избегать одновременного назначения НПВС и диуретиков, ввиду, с одной стороны, ослабления диуретического эффекта и, с другой, риска развития почечной недостаточности. Наиболее опасной является комбинация индометацина с триамтереном.

Многие препараты, назначаемые одновременно с НПВС, в свою очередь, могут влиять на их фармакокинетику и фармакодинамику:
– алюминийсодержащие антациды (альмагель, маалокс и другие) и холестирамин ослабляют всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте. Поэтому сопутствующее назначение таких антацидов может потребовать увеличения дозы НПВС, а между приемами холестирамина и НПВС необходимы интервалы не менее 4 часов;
– натрия бикарбонат усиливает всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте;
– противовоспалительное действие НПВС усиливают глюкокортикоиды и "медленно действующие" (базисные) противовоспалительные средства (препараты золота, аминохинолины);
– анальгезирующий эффект НПВС усиливают наркотические анальгетики и седативные препараты.




^

БЕЗРЕЦЕПТУРНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ НПВС


Для безрецептурного применения в течение многих лет в мировой практике широко применяются аспирин, парацетамол, метамизол, пропифеназон и их комбинации. В последние годы для безрецептурного использования разрешены ибупрофен, напроксен, напроксен-натрий и кетопрофен.




Таблица 5. Влияние НПВС на эффект других препаратов.
По Brooks P.M., Day R.O. 1991 (7) с дополнениями

Препарат

НПВС

Действие

Рекомендации

Фармакокинетическое взаимодействие

Непрямые антикоагулянты

Фенилбутазон
Оксифенбутазон

Торможение метаболизма в печени, усиление антикоагулянтного эффекта

Избегать этих НПВС, если возможно, или проводить строгий контроль

 

Все, особенно аспирин

Вытеснение из связи с белками плазмы, усиление антикоагулянтного эффекта

Избегать НПВС, если возможно, или проводить строгий контроль

Пероральные гипогликемические препараты (производные сульфонилмочевины)

Фенилбутазон
Оксифенбутазон

Торможение метаболизма в печени, усиление гипогликемического эффекта

Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать уровень глюкозы в крови

 

Все, особенно аспирин

Вытеснение из связи белками плазмы, усиление гипогликемического эффекта

 

Дигоксин

Все

Торможение почечной экскреции дигоксина при нарушении функции почек (особенно у детей младшего возраста и пожилых), повышение его концентрации в крови, увеличение токсичности. При нормальной функции почек взаимодействие менее вероятно

Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать клиренс креатининаи концентрацию дигоксина в крови

Антибиотики – аминогликозиды

Все

Торможение почечной экскреции аминогликозидов, повышение их концентрации в крови

Строгий контроль концентрации аминогликозидов в крови

Метотрексат (высокие "неревматологические" дозы)

Все

Торможение почечной экскреции метотрексата, повышение его концентрации в крови и токсичности (взаимодействие с "ревматологической" дозой метотрексата не отмечается)

Одновременное назначение противопоказано. Допустимо использование НПВС в промежутках химиотерапии

Препараты лития

Все (в меньшей степени – аспирин, сулиндак)

Торможение почечной экскреции лития, повышение его концентрации в крови и токсичности

Использовать аспирин или сулиндак, если необходимо назначение НПВС. Строгий контроль концентрации лития в крови

Фенитоин

Фенилбутазон
Оксифенбутазон

Торможение метаболизма, повышение концентрации в крови и токсичности

Избегать этих НПВС, если возможно, или строго контролировать концентрацию фенитоина в крови

Фармакодинамическое взаимодействие

Антигипертензивные препараты
  Бета-блокаторы
  Диуретики
  Ингибиторы АПФ*

В наибольшей степени – индометацин, фенилбутазон. В наименьшей – сулиндак

Ослабление гипотензивного действия за счёт торможения синтеза ПГ в почках (задержка натрия и воды) и сосудах (вазоконстрикция)

Использовать сулиндак и, по-возможности, избегать других НПВС при гипертензии. Строгий контроль артериального давления. Может потребоваться усиление антигипертензивной терапии

Диуретики

В наибольшей степени – индометацин, фенилбутазон. В наименьшей – сулиндак

Ослабление диуретического и натрийуретического действия, ухудшение состояния при сердечной недостаточности

Избегать НПВС (кроме сулиндака) при сердечной недостаточности, строго контролировать состояние пациента

Непрямые антикоагулянты

Все

Увеличение риска желудосно-кишечных кровотечений вследствие повреждения слизистой и торможения агрегации тромбоцитов

Избегать НПВС, если возможно

^ Комбинации повышенного риска

Диуретики
  Все

Все (в меньшей степени – сулиндак)

Повышенный риск развития почечной недостаточности

Комбинация противопоказана

Триамтерен

Индометацин

Высокий риск развития острой почечной недостаточности

Комбинация противопоказана

Все калийсберегающие

Все

Высокий риск развития гиперкалиемии

Избегать таких комбинаций или строго контролировать уровень калия в плазме




Показания: для оказания анальгезирующего и жаропонижающего действия при простудных заболеваниях, головной и зубной боли, мышечных и суставных болях, болях в спине, дисменорее.

Необходимо предупреждать больных о том, что НПВС оказывают только симптоматическое действие и не обладают ни антибактериальной, ни противовирусной активностью. Поэтому при сохранении лихорадки, боли, ухудшения общего состояния они должны обращаться к врачу.




  1   2   3   4   5   6   7   8   9   10



Схожі:

Методическое пособие Авторы: Л. С. Страчунский профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии iconФармакология
Вашему вниманию предоставляются лекции по фармакологии профессора Омской государственной медицинской академии Ю. В. Редькина
Методическое пособие Авторы: Л. С. Страчунский профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии iconУчебно-методическое пособие для самостоятельной работы по фармакологии
Учебно-методическое пособие для самостоятельной работы по фармакологии/ Моисеева И. Я., Я. В. Костин, Родина О. П. – Пенза: Изд-во...
Методическое пособие Авторы: Л. С. Страчунский профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии iconТеоретическая механика типовые задачи и методы решения кинематика
Член-корреспондент Академии транспорта России, доктор технических наук, заведующий кафедрой теоретической механики Дальневосточного...
Методическое пособие Авторы: Л. С. Страчунский профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии iconЛекции по фармакологии и клинической фармакологии учебное пособие для студентов заочного отделения Факультета менеджмента и высшего сестринского образования
Учебное пособие предназначено для самостоятельного изучения студентами заочного отделения факультета мвсо, а также может использоваться...
Методическое пособие Авторы: Л. С. Страчунский профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии iconТихонов Илья Валентинович доцент Киевской государственной академии водного транспорта, начальник Инспекции по подготовке и диплом
Государственной администрации морского и речного транспорта Украины 2010 – 2011 гг., к д п., Mni, ifsma ныне доцент Киевской государственной...
Методическое пособие Авторы: Л. С. Страчунский профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии iconН. М. Аничков к вопросу о категориях расхождения клинического и патолого-анатомического диагнозов
Кафедра патологической анатомии (зав. — член-корр. Рамн, проф. Н. М аничков) Санкт-Петербургской государственной медицинской академии...
Методическое пособие Авторы: Л. С. Страчунский профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии iconЗаведующий кафедрой
Фамилия, имя, отчество
Методическое пособие Авторы: Л. С. Страчунский профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии iconУчебно-методическое пособие по курсу Технико-экономическое проектирование для студентов специальности 22. 01
Учебно – методическое пособие по курсу “Технико-экономическое проектирование”. Сост. Ю. В. Брусницын, А. Н. Гармаш. Таганрог, трту,...
Методическое пособие Авторы: Л. С. Страчунский профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии iconВведение в С++ А. М. Гусенков Методическое пособие предназначено для преподавателей кафедры теоретической кибернетики, ведущих практические занятия в первом семестре курса «Информатика».
Методическое пособие предназначено для преподавателей кафедры теоретической кибернетики, ведущих практические занятия в первом семестре...
Методическое пособие Авторы: Л. С. Страчунский профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии iconЧелябинская государственная медицинская академия Совет молодых ученых Кафедра хирургических болезней, реаниматологии и интенсивной терапии Кафедра оперативной хирургии и топографической анатомии
Приглашаем принять участие в межрегиональной научно-практической конференции хирургов Урала "Школа Малышева вчера и сегодня", посвященная...
Додайте кнопку на своєму сайті:
Документи


База даних захищена авторським правом ©te.zavantag.com 2000-2017
При копіюванні матеріалу обов'язкове зазначення активного посилання відкритою для індексації.
звернутися до адміністрації
Документи